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ALLERGIA al Veleno di IMENOTTERI (APIDI e VESPIDI)

Le reazioni anafilattiche da punture di Imenotteri costituiscono una delle emergenze allergologiche più importanti sia per la loro frequenza sia per la drammaticità del quadro clinico. Attualmente la prognosi dei pazienti affetti da allergia al veleno di Imenotteri è molto soddisfacente: lo specialista può disporre di procedure diagnostiche che abitualmente consentono di identificare l’insetto responsabile e di un trattamento, l’immunoterapia con veleni purificati, caratterizzato da percentuali di successo vicine al 100%. Accanto a queste considerazioni deve essere tuttavia sottolineato che alcune problematiche sono ancora irrisolte e oggetto di ricerca: in particolare gli studi futuri dovranno fornire adeguate risposte sulle indicazioni, sulla durata dell’immunoterapia e sulla storia naturale della malattia.

Le dimensioni epidemiologiche della malattia sono state delineate attraverso numerosi studi condotti in Europa e negli Stati Uniti. Le prevalenza delle reazioni sistemiche da punture di imenotteri risulta compresa tra lo 0.4 e lo 0.8% della popolazione pediatrica e raggiunge il 5% nella popolazione adulta. Di tutte queste reazioni, circa l’1% sono di tipo anafilattico. Le differenze di prevalenza riscontrabili nei vari studi sono conseguenti al tipo di popolazione studiata e alle metodiche utilizzate nella raccolta dei dati. I dati sulla mortalità sono frammentari e sicuramente sottostimati soprattutto per le modalità con le quali viene effettuato il certificato di morte che spesso attribuiscono molti decessi improvvisi ad altre cause. Gli studi più attendibili, effettuati negli Stati Uniti, hanno riportato un numero di circa 40 decessi per anno. Il tasso di mortalità può comunque subire sensibili variazioni annuali sulla base delle condizioni climatiche più o meno favorevoli alla nascita e diffusione degli insetti. La malattia colpisce soprattutto i soggetti maggiormente a rischio di punture come gli apicoltori, agricoltori e, in genere, chi, per lavoro o hobby, effettua attività all’aria aperta. Il maggior numero di reazioni allergiche è, pertanto, riscontrabile nella popolazione maschile di età inferiore a 30 anni. Tuttavia, il rapporto tra esposizione e rischio di malattia appare condizionato da alcuni fattori. Gli apicoltori professionisti, punti frequentemente (almeno 50 punture per stagione), raramente sviluppano reazioni poiché la quantità complessiva di veleno ricevuta li sottopone verosimilmente a una “desensibilizzazione naturale”. Un intervallo tra due punture successive inferiore a due mesi costituisce invece un fattore di rischio significativo per l’insorgenza di manifestazioni allergiche. Le reazioni più gravi si verificano prevalentemente in individui anziani poiché le condizioni cliniche generali di questi soggetti, soprattutto cardiocircolatorie, ne influenzano negativamente la prognosi. In Europa gli Imenotteri responsabili di reazioni allergiche sono sostanzialmente rappresentati dall’Ape (Apis mellifera) e dai Vespidi (Vespula, Polistes e Vespa). Raramente sono state documentate reazioni allergiche da punture di Bombo (Bombus species) e di Ape dei carpentieri (Xilocopa violacea), insetti appartenenti alla famiglia degli apidi. In Italia, la specie Vespula è l’imenottero responsabile del maggior numero di reazioni allergiche, sia per una maggiore aggressività, sia per una progressiva diminuzione di api, falcidiate negli ultimi anni, da epidemie causate da un acaro parassita, la varroa. Da almeno un decennio, l’aumento costante della diffusione di calabroni (Vespa crabro) ha fatto registrare un incremento di reazioni alla puntura di questo imenottero. Esse, spesso, sono caratterizzate da un quadro clinico grave (shock) probabilmente correlato alla maggiore quantità di veleno inoculata ed alle regioni corporee abitualmente colpite (testa e collo). Le abitudini degli insetti incidono sulla distribuzione delle reazioni allergiche nel territorio: ape e calabrone privilegiano le aree rurali, mentre vespe e polistini hanno diffusione ubiquitaria. Un soggetto allergico al veleno di imenotteri può sviluppare una manifestazione clinica compresa tra la reazione locale (eritema e edema con diametro superiore ai dieci centimetri e durata maggiore di 24 ore) e lo shock anafilattico. Le reazioni sistemiche, di regola, si verificano repentinamente, raramente oltre i 30 minuti, e la rapidità dell’insorgenza è quasi sempre correlata alla gravità della manifestazione. Quasi sempre è presente orticaria, a cui si possono associare, soprattutto nei bambini e giovani-adulti, sintomi respiratori conseguenti a edema laringeo, più raramente a crisi broncospastica. Le complicanze cardiocircolatorie sono più frequenti negli anziani. Le prima causa di morte è l’asfissia seguita dal collasso cardiocircolatorio. Particolarmente a rischio per anafilassi letale sono i soggetti affetti da mastocitosi. Il decesso, in circa il 50 % dei casi, si verifica in individui con anamnesi negativa per precedenti reazioni allergiche da punture. I numerosi studi prospettici e retrospettivi hanno evidenziato che l’allergia al veleno di imenotteri è una malattia che tende a una remissione clinica spontanea: dopo una manifestazione sistemica, in occasione di una nuova puntura, solo il 40 – 60% dei pazienti reagirà ancora. I fattori che determinano questo fenomeno non sono tuttora noti e l’evoluzione clinica futura appare sfavorevolmente condizionata da una complessa interazione di variabili: manifestazione clinica severa, età adulta, breve intervallo di tempo intercorso dall’ultima reazione. I pazienti che reagiscono alle punture successive presentano una sintomatologia tendenzialmente simile a quelle dell’esordio. In particolare, i bambini, rispetto alla popolazione adulta, hanno una prognosi più favorevole; in caso di reazioni sistemiche lievi, limitate alla cute, il rischio di recidive in caso di nuove punture è inferiore al 20%.

L’indagine diagnostica cutanea, eseguita con la metodica del prick test e delle intradermoreazioni a concentrazioni crescenti consente generalmente di formulare una diagnosi eziologica corretta. I test in vitro per il dosaggio delle IgE specifiche non presentano mai sensibilità superiore ai test cutanei ed hanno un valore diagnostico inferiore. In presenza di plurisensibilizzazioni, quasi sempre riconducibile a fenomeni di cross-reattività allergenica tra i diversi veleni, la diagnosi può essere agevolata dal riscontro di una evidente diversa soglia di reattività cutanea o da indirizzi anamnestici inconfutabili (ad esempio cattura dell’insetto). Se i dati anamnestici e i risultati dei test non risultano dirimenti, il test di inibizione del RAST può consentire di distinguere tra una cross reazione e una reale plurisensibilizzazione. Nei casi in cui non è possibile effettuare una diagnosi di certezza si dovrà, dove sussistono le indicazioni cliniche, avviare il paziente all’immunoterapia con più veleni. I risultati delle indagini diagnostiche, sia cutanee che sierologiche, sono prive di valore prognostico, non esiste cioè nessun rapporto tra grado di positività, gravità della reazione e rischio futuro. Alla luce di queste considerazioni alcuni autori, soprattutto di scuola Olandese, hanno proposto l’esecuzione di un test di provocazione con l’insetto vivo per documentare lo stato di reattività clinica e porre un’indicazione sicura all’immunoterapia. Tuttavia il test, oltre ai limiti di carattere etico a causa della potenziale pericolosità, non risulta affidabile come criterio predittivo di assoluta certezza. Infatti l’esito può essere di volta in volta condizionato dalla tecnica di esecuzione e dall’insetto utilizzato; va inoltre sottolineato che il 20% dei pazienti con anamnesi positiva e test di provocazione negativo presenta una reazione in caso di ulteriore puntura.

Il trattamento ottimale dell’ipersensibilità a veleno di imenotteri è rappresentato dall’immunoterapia specifica con veleno, la cui elevatissima efficacia clinica rispetto ai trattamenti con estratti di corpo intero dell’insetto venne chiaramente dimostrata dallo studio di Hunt nel 1978. Da allora numerosi studi hanno confermato questi dati iniziali e attualmente l’immunoterapia specifica con veleni rappresenta l’unico mezzo di prevenzione attuabile negli individui a rischio di anafilassi da punture di insetti. In questi pazienti, il rischio di reagire a nuove punture si riduce fino a al 3% rispetto a quello dei non trattati, che è di circa il 50%. Inoltre, negli individui sottoposti a immunoterapia, le eventuali reazioni sono generalmente di portata clinica inferiore a quelle pre-trattamento. L’immunoterapia specifica con veleno (ITS) viene proposta con svariati protocolli, da quelli convenzionali a quelli più rapidi (cluster, rush, ultrarush); questi ultimi consentono di raggiungere, in pochi giorni o in poche ore, il dosaggio di mantenimento che generalmente è di 100 mcg di veleno. Un aumento del dosaggio fino a 200 mcg è indicato e risulta solitamente efficace nei pazienti parzialmente protetti in occasione di nuove punture. Recenti studi hanno inoltre dimostrato che nei pazienti trattati con 200 mcg si verifica una riduzione significativa dei livelli di IgE specifiche e della reattività cutanea rispetto a quelli sottoposti a mantenimento con la dose di 100 mcg. In futuro si dovrà dimostrare se queste differenti risposte immunologiche osservate tra i due dosaggi di mantenimento, possano determinare implicazioni cliniche migliori, in particolare aumentare l’effetto protettivo e ridurre la durata complessiva dell’ITS. Una volta raggiunto il dosaggio di mantenimento stabilito, questo verrà somministrato ad intervalli progressivamente crescenti fino, dopo alcuni anni, a 12 settimane o, secondo un recente studio, a 6 mesi, garantendo l’efficacia e la sicurezza dell’immunoterapia. Tutti gli schemi adottati risultano efficaci, ma caratterizzati da un’incidenza media di reazioni sistemiche non trascurabile pari al 10%, che tuttavia nella maggior parte dei casi sono di lieve entità clinica. Un aspetto importante è rappresentato dalla maggiore frequenza di reazioni osservabile utilizzando il veleno di ape, solitamente tra il 15-20 %, rispetto a quella con veleno di vespidi che si attesta tra il 2-4 %. Le cause di questo fenomeno non sono ancora del tutto note. L’impiego di estratti purificati adsorbiti su idrossido di alluminio, rispetto alle preparazioni acquose, ha significativamente ridotto la frequenza delle reazioni locali ma non di quelle sistemiche. Tra le nuove strategie per migliorare la sicurezza dell’ITS con veleni è stata proposta la premedicazione con antistaminici. Tali farmaci, però, sono risultati efficaci solo nel ridurre l’incidenza di reazioni locali e sistemiche limitate alla cute, ma non nel prevenire le manifestazioni anafilattiche. Problematiche rilevanti e tuttora irrisolte riguardano i criteri di ammissione e la durata del trattamento. Attualmente il candidato sicuro all’ITS è il paziente con storia di reazione anafilattica e documentata positività dei test diagnostici. Nelle altre situazioni l’indicazione è il risultato di un attento bilancio costo-beneficio, analizzando “caso per caso” numerosi parametri come il grado di reazione, l’età, il rischio di esposizione e la compliance del paziente. Le controindicazioni sono le stesse valide per l’immunoterapia specifica in generale. La durata del trattamento generalmente raccomandata è di cinque anni; l’interruzione dopo tre anni di trattamento può essere considerata nei soggetti con negativizzazione dei test cutanei e del RAST o nei pazienti a basso rischio (adolescenti e reazioni pre-trattamento di grado lieve). Una volta interrotta l’immunoterapia il rischio di perdere l’effetto protettivo aumenta con il passare degli anni e con le riesposizioni alle punture. Risultano più a rischio i pazienti allergici al veleno di ape, quelli che hanno sviluppato reazioni nel corso del trattamento, quelli con mastocitosi o elevati livelli basali di triptasi. In un futuro prossimo l’utilizzo di allergeni ricombinanti potrebbe garantire una maggiore tollerabilità e sicurezza dell’ITS. Grazie infatti alle tecniche di biologia molecolare è stato clonato il cDNA della maggior parte dei principali allergeni dei veleni di Imenotteri. Tali allergeni espressi in forma ricombinante potrebbero consentire di determinare l’esatto pattern di sensibilizzazione nei singoli pazienti e di allestire un trattamento “su misura”. L’utilizzo di allergeni ricombinanti con modificazioni della struttura conformazionale o con mutazioni e/o delezioni di aminoacidi specifici all’interno della proteina o dei suoi componenti peptidici, garantirebbe un riduzione dell’allergenicità. Ulteriori approcci sono rappresentati dall’utilizzo di peptidi dell’allergene non leganti le IgE, ma contenenti gli epitopi T cellulari capaci di indurre, comunque, la risposta immunitaria, e la vaccinazione con plasmidi, risultata efficace in uno studio sperimentale.

Vedi anche: Allergia ad Imenotteri

 

Riferimenti: Dr. Nicola Verna   Info: n.verna@tiscali.it   Telefona gratis: 085/65360

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