Marzo 2011


Spirometria 03I sintomi “classici” dell’asma sono tre: il respiro sibilante, la tosse e la difficoltà respiratoria (dispnea).

Quando, però, i pazienti vanno dal medico per riferire di sintomi che, poi si scoprirà dipendere dall’asma, usano un dizionario completamente diverso lamentando, spesso, tutta una serie di sintomi definiti “atipici”.

In pratica gli asmatici si lamentano di un respiro “pesante” indicando non solo la difficoltà nel respirare ma, anche una insolita “consapevolezza” degli atti respiratori che, normalmente , avvengono in maniera automatica ed inconscia; a volte parlano di “sensazione di oppressione al torace”; in alcuni casi lamentano di un espettorato di colore chiaro o “fiato corto”, soprattutto in seguito o in corso di uno sforzo fisico.

Nei bambini, la tosse può essere l’unico sintomo di asma. La tosse persistente è, sicuramente, il sintomo più frequente di asma nei bambini e, sempre per citare le differenze “linguistiche” tra i libri di medicina e quello che succede nella pratica clinica di tutti i giorni, devo dire che spesso le mamme ci raccontano di una serie interminabile di “bronchiti” che non si risolvono nemmeno con il trattamento antibiotico.

I sintomi di asma possono cambiare da persona a persona e possono anche variare nel tempo nell’ambito dello stesso individuo. I sintomi, inoltre, sono di solito episodici (cioè vanno e vengono) e non sono necessariamente presenti per tutto il tempo.

Le “esacerbazioni” dell’asma

L’asma è caratterizzata da periodi di “esacerbazione” e periodi di “remissione”. Durante i periodi di remissione, i sintomi sono ben controllati ed i valori della funzionalità respiratoria risultano normali. Si parla, invece, di esacerbazioni e riesacerbazioni quando c’è un aumento dell’infiammazione bronchiale caratterizzato da un’aumentata attività della malattia che si manifesta con la comparsa dei sintomi e la diminuzione dei valori della funzionalità respiratoria.

L’esacerbazione si sviluppa gradualmente ed inizia con sintomi lievi. Se tali sintomi vengono individuati e trattati precocemente ed appropriatamente si riesce, quasi sempre, ad evitare il ricorso a trattamenti pesanti che possono richiedere fino all’ospedalizzazione.

La terminologia “esacerbazione dell’asma” ha giustamente soppiantato  quelli che una volta venivano chiamati gli “attacchi asmatici”. La parola “attacco”, infatti, ha una chiara allusione ad un atteggiamento difensivo che si aveva nell’affrontare la malattia come se si dovesse aspettare inermi degli “assalti” imprevedibili e difficilmente affrontabili della malattia asmatica.

Il termine esacerbazione descrive molto più accuratamente il graduale incremento dell’infiammazione bronchiale durante una ripresa della malattia.

Ad ogni modo, a prescindere dalle disquisizioni di semantica, quando si è di fronte ad una esacerbazione dell’asma è sempre necessario cercare quali possono esserne state le cause e chiedersi, a esempio:

a. E’ subentrata un’infezione delle vie respiratorie?

b. Ho dimenticato di assumere i farmaci?

c. Sono rimasto per troppo tempo esposto a basse temperature (aspettando l’autobus, in ambienti non riscaldati, etc.)?

La prevenzione delle esacerbazioni è l’obiettivo più importante per un moderno trattamento della malattia.

Il “wheezing”

Il wheezing è uno dei tanti inglesismi di cui si è arricchita la nostra lingua ad indicare il rantolo, il sibilo che l’aria genera quando attraversa delle vie respiratorie più strette del normale. Nel caso dell’asma, il restringimento delle vie respiratorie può essere dovuto alla produzione di secrezioni mucose oppure al restringimento delle vie respiratorie provocato dalla contrazione delle fibre muscolari che le circondano.

La presenza di sibili non deve essere mai ignorata in quanto è un indice dell’attività della malattia asmatica.

La presenza di wheezing non indica necessariamente la presenza di asma. Bisogna precisare che il movimento dell’aria attraverso l’albero bronchiale avviene normalmente in maniera silente ed inconscia. Il wheezing è un suono anormale prodotto dal flusso turbolento di aria attraverso i polmoni. Ci sono diverse condizioni oltre all’asma che possono causare wheezing e tra queste ricordiamo la bronchite cronica ostruttiva (tipica dei fumatori), l’enfisema, le bronchiectasie, le infezioni del polmoni, le reazioni anafilattiche severe (di cui abbiamo già parlato) e il reflusso gastro-esofageo. Nei bambini piccoli durante la cosiddetta fase esplorativa orale, inoltre, non dimentichiamo la possibilità che il wheezing possa essere dovuto all’inalazione di un corpo estraneo come spine di pesce, ossa di pollo, monetine, frammenti di giocattoli etc.

In pratica, se abbiamo avuto del wheezing, soprattutto se in più di un’occasione, ed in associazione ad altri sintomi, non trascuriamo tale segnale del nostro corpo e consultiamo il nostro medico che saprà consigliarci per il meglio.

Asma da esercizio fisico

L’esercizio fisico è considerato una fattore scatenante dei sintomi dell’asma. In altre parole, l’esercizio fisico non causa direttamente l’asma ma agisce come stimolo alla bronco-costrizione e porta ad un incremento dell’infiammazione delle vie aeree.

Nei bambini piccoli, in particolare, la tosse che compare in concomitanza con sforzo fisico non deve mai essere ignorata in quanto potrebbe essere una importante spia dell’asma. Come abbiamo già detto all’inizio della puntata la tosse è il sintomo più frequente di asma nei bambini.

Nell’adulto, per poter dare una risposta a quali possano essere le cause della tosse in corso di sforzo fisico è necessario  consultare il medico che prenderà in esame l’eventuale abitudine del fumo di sigaretta, le modalità di insorgenza della tosse (prima, durante o dopo lo sforzo fisico) e, dopo un attenta visita mirata allo studio dei seni paranasali, della gola, del cuore  e dei polmoni, potrebbe richiedere degli esami come una radiografia del torace e una spirometria.

La spirometria

E’ dello strumento più importante sia per la diagnosi che per il monitoraggio del trattamento dell’asma. Si effettua con un apparecchio chiamato, appunto, spirometro al quale il paziente è connesso tramite un boccaglio. Gli si chiede prima di prendere un respiro profondo e quindi di soffiare con violenza fino alla completa espirazione. Il flusso di aria emesso è misurato dallo spirometro e viene analizzato da un computer.

Le misurazioni ottenute da ogni singolo paziente vengono confrontate con i valori di riferimento (i cosiddetti valori predetti) basati su tre variabili: l’età, l’altezza ed il sesso. E’ intuibile il concetto che i valori predetti per un bambino di 6 anni saranno diversi da quelli di una donna adulta di 40 anni.

Il valore più importante che la spirometria fornisce è il cosiddetto FEV1, un acronimo che sta per l’inglese Forced Expiratory Volume at First Second, ovvero il volume di aria che un paziente riesce ad espirare in maniera forzata al primo secondo dall’inizio della manovra.

Quando l’asma è scarsamente controllata, il tempo di svuotamento del polmone diventa più lungo e ne consegue che la quantità di aria espirata al primo secondo risulta proporzionalmente ridotta.

Quando si osservano dei valori di FEV1 estremamente bassi, la spirometria viene ripetuta anche dopo l’inalazione di particolari farmaci chiamati beta-2-agonisti a breve durata di azione alla ricerca di quel fenomeno noto come reversibilità. Essa consiste nella normalizzazione o, più precisamente, nel recupero di almeno un 12% del FEV1 dopo l’inalazione dei beta-2-agonisti.

Il test con la metacolina

E’ un test di broncoprovocazione utilizzato nei casi nei quali si sospetta l’asma ma, non si è riusciti a dimostrare una reversibilità. Non è un esame di routine e viene effettuato solo in centri ospedalieri. Il test si effettua dopo aver ottenuto una spirometria di base normale e ripetendo delle altre spirometrie dopo l’inalazione di dosi crescenti di metacolina. Se le misurazioni del FEV1 rimangono vicine a quella della spirometria di base, si dice che il test è negativo e si può escludere con certezza quasi assoluta la presenza di asma.

Se il FEV1 scende al di sotto del 20% rispetto alla spirometria di base, si dice che il test è positivo. A questo punto il test viene sospeso e si fa inalare al paziente un beta-2-agonista per alleviare i sintomi di ostruzione e riportare la funzionalità respiratoria a valori di normalità.

Se la negatività del test alla metacolina esclude quasi definitivamente l’asma, non si può dire che tutti i paziente con tale test positivo abbiano l’asma. E’ solo l’esperienza del medico che potrà stabilire il giusto valore da dare al test con la metacolina.

Gli altri esami

Gli esami di cui abbiamo parlato finora sono sufficienti per la diagnosi della maggior parte dei casi di asma. In casi selezionati può essere necessario il ricorso all’emogasanalisi ed, in estrema ratio, alla broncospia.

L’emogasanalisi è un esame del sangue. Mentre i normali esami di laboratorio si eseguono su sangue prelevato da una vena, l’emogasanalisi si esegue sul sangue prelevato da una arteria, di solito, dall’arteria radiale a livello del polso. I dati più importanti forniti da tale esame sono il contenuto di ossigeno e  anidride carbonica e il pH del sangue che dipendono direttamente dalla funzionalità respiratoria. L’emogasanalisi si usa soprattutto nei reparti di rianimazione in pazienti con esacerbazioni severe di asma. In questi casi si osserva una diminuzione del quantitativo di ossigeno, un aumento dell’anidride carbonica ed una caduta del pH. Il frequente monitoraggio di tali parametri aiuta i medici a capire quale possa essere il miglior trattamento per il paziente.

La broncoscopia è una procedura che permette di guardare direttamente nei bronchi ed ottenere campioni o biopsie delle anormalità riscontrate nell’albero bronchiale. Tale esame è utilizzato molto di rado nei pazienti asmatici e quando lo si fa è per rimuovere delle secrezioni di muco spesse in grado di ostruire il passaggio dell’aria. Attualmente è ancora in fase di sperimentazione l’utilizzo di tale metodica per effettuare una terapia non farmacologica dell’asma. Stiamo parlando della  la termoplastica della muscolatura liscia bronchiale per mezzo di calore generato da radiofrequenze; una sorta di bruciatura della muscolatura responsabile del restringimento dei bronchioli.

Concetti chiave

a) La presentazione dell’asma può avvenire attraverso sintomi “classici” o sintomi atipici.

b) La tosse può essere l’unico ed il più importante sintomi di asma soprattutto nei bambini.

c) La malattia asmatica si compone di fasi e esacerbazione e remissione e l’obiettivo principale della terapia è quello di prevenire le esacerbazioni;

d) Le prove di funzionalità respiratoria rappresentano gli strumenti  più potenti per la diagnosi ed il monitoraggio della malattia.

Letture consigliate

  • Apter AJ. Advances in adult asthma diagnosis and treatment and HEDQ in 2010. J Allergy Clin Immunol. 2011 Jan;127(1):116-22.
  • Dryden DM, Spooner CH, et al. Exercise-induced bronchoconstriction and asthma. Evid Rep Technol Assess (Full Rep). 2010 Jan;(189):1-154, v-vi.
  • Riccioni G, Di Stefano F, De Benedictis M, Verna N, et al. Seasonal variability of non-specific bronchial responsiveness in asthmatic patients with allergy to house dust mites. Allergy Asthma Proc. 2001 Jan-Feb;22(1):5-9.
  • Di Gioacchino M, Cavallucci E, Di Stefano F, Verna N, et al. Influence of total IgE and seasonal increase of eosinophil cationic protein on bronchial hyperreactivity in asthmatic grass-sensitized farmers.  Allergy. 2000 Nov;55(11):1030-4.

UrticariaL’orticaria e l’angioedema sono condizioni molto fastidiose e diffuse; l’angioedema, in alcuni casi può mettere anche a rischio di vita. E’ chiara, quindi, la necessità di una corretta diagnosi per poter effettuare una appropriata terapia. Le persone che di tali condizioni. hanno delle pesanti ripercussioni, non soltanto di tipo fisico ma, soprattutto, di tipo psicologico. La malattia, infatti, arriva ad incidere anche sulla vita sociale e nelle attività di tutti giorni riducendo la produttività lavorativa e, nei pazienti più giovani, il rendimento scolastico. 

Che cos’è l’Orticaria

La parola orticaria deriva dal latino urtica che indica proprio la pianta dell’ortica e la radice della parola deriva dal verbo latino ?rere, ovvero “bruciare”. Come ha già detto lei, si tratta di uno dei disturbi più comuni in Allergologia e Dermatologia. La lesione cutanea tipica della malattia è rappresentata dal “pomfo”, una eruzione fugace (ovvero dura da meno di un’ora fino a massimo 24 ore), che può avere dimensioni variabili, è di colore rosso pallido, sollevata e pruriginosa. In definitiva ha un aspetto simile alle lesioni provocate dal contatto della pelle con le foglie di ortica. La sostanza più importante implicata nell’insorgenza dell’orticaria è l’istamina. Questa è la stessa sostanza rilasciata da piccoli peli presenti sulle foglie dell’ortica.

Un altro aspetto importante da considerare è che il pomfo interessa lo strato più superficiale della cute (il cosiddetto “epidermide”).

Che cos’è l’Angioedema

L’angioedema è il rigonfiamento degli strati più profondi della cute e del sottocute dovuto allo stravaso infiammatorio di liquidi dei vasi sanguigni di questa zona della cute. I pomfi e l’angioedema sono le due manifestazioni cliniche del rilascio dell’istamina e di altri mediatori (come la bradichina, i leucotrieni) da parte di alcune cellule chiamate mastociti.

Possiamo sintetizzare e semplificare il concetto dicendo che, se il rilascio dei mediatori avviene negli strati più superficiali della pelle, si hanno i pomfi; se il rilascio avviene negli strati più profondi, il rigonfiamento che ne consegue è chiamato angioedema. 

E’ possibile avere l’angioedema senza orticaria?

In molti casi l’angioedema rappresenta l’espressione di un’orticaria clinicamente più severa con interessamento degli strati più profondi della cute. Esistono, però, due sindromi potenzialmente fatali nelle quali l’angioedema può comparire anche in assenza di pomfi. Stiamo parlando dell’anafilassi e dell’Angioedema Ereditario, noto anche con l’eponimo Edema di Quincke o con il vecchio nome di Edema Angioneurotico di cui tratteremo qui di seguito.

L’Orticaria e l’Angioedema dipendono sempre da un’Allergia?

No. Oggi, infatti, quando si parla di orticaria ed angioedema si usa l’espressione sindrome orticaria/angiodema ad indicare un insieme di sintomi e segni clinici, che possono essere dovuti a diverse cause e diverse malattie sottostanti, tra cui anche le allergie.

Entrando un po’ più nello specifico, possiamo dire che il rilascio di istamina e degli altri mediatori da parte delle mast-cellule che avviene nel corso dell’orticaria/angioedema, può essere sia la conseguenza di stimoli immunologici (come avviene nel caso delle allergie) sia di stimoli aspecifici con meccanismi, spesso, non del tutto conosciuti.

Gli specialisti Allergologi e Dermatologi, per districarsi nell’intuibile complessità della Sindrome Orticaria/Angioedema hanno stabilito di classificarla in base alla durata dei sintomi. Si parla, quindi di orticaria acuta quando i sintomi durano meno di 6 settimane e di orticaria cronica quando i sintomi sono presenti da più di 6 settimane. Tale distinzione, che può apparire anche banale per i non addetti ai lavori, fornisce già una grossa mano nell’individuazione delle cause dell’orticaria.

La maggior parte dei casi di orticaria della durata di meno di 6 settimane (le orticarie acute) sono perlopiù il risultato di un evento scatenante di tipo allergico. Esse compaiono di solito dopo pochi minuti dall’esposizione all’allergene che, come abbiamo già detto in altre puntate, può essere rappresentato da alimenti, farmaci e punture di imenotteri, e può perdurare per qualche settimana.

Altre causa di orticaria acuta, seppur meno frequenti, possono essere l’esposizione ad alcuni agenti infettivi come ad esempio lo Streptococco. In questi casi, i pomfi possono essere esacerbati da altri fattori soprattutto di tipo “fisico” come l’acqua (nel caso della cosiddetta orticaria acquagenica), il calore (nel caso della cosiddetta orticaria colinergica), il freddo etc.

Quando si superano le 6 settimane di persistenza dei sintomi siamo di fronte ad un caso di orticaria cronica che dipende raramente da una causa allergica e può avere una durata imprevedibile. La prevalenza della malattia, varia a seconda dei diversi studi epidemiologici, dall’1 al 5% della popolazione generale e le donne sono colpite con una frequenza doppia rispetto agli uomini con un picco di età che va tra 20 ed i 60 anni.

Alcuni studi sull’orticaria cronica hanno messo in evidenza che la malattia dura per più di un anno nel 50% dei casi e può arrivare a durare fino a 20 anni nel 20% dei casi.

L’altro dato sconfortante è che, nella maggior parte dei casi di orticaria cronica, non si riesce ad individuare una causa scatenante sulla quale poter agire in maniera efficace ed, in questi casi, di parla di orticaria cronica idiopatica. Nell’ambito delle orticarie croniche idiopatiche, esiste anche un sottogruppo, definito come autoreattive. La diagnosi di orticaria cronica autoreattiva è data dalla positività del cosiddetto test cutaneo con siero autologo. Esso consiste nella comparsa di un piccolo pomfo nella zona del braccio dove è stata effettuata una iniezione intradermica di una piccola quantità del siero prelevato dallo stesso paziente.

L’orticaria cronica autoreattiva è caratterizzata, di solito, da una maggiore durata e gravità della malattia ed una risposta meno brillante alle terapie mediche rispetto alle forme idiopatiche. Tali pazienti hanno spesso, inoltre, delle concomitanti malattie autoimmuni come le tiroiditi.

Nell’ambito delle orticarie croniche in cui si riesce ad individuare una causa, molte sono sostenute da infezioni come quelle batteriche da Streptococco ed Helicobacter pylori, le infezioni parassitarie come nel caso della Blastocystis hominis, e quelle virali come nel caso dell’epatite A e B. In questi casi, l’eradicazione dell’agente infettivo, se possibile, provoca anche una regressione dell’orticaria-angioedema.

Altre condizioni che possono associarsi all’orticaria cronica sono i processi infiammatori cronici non infettivi come la gastrite, l’esofagite da reflusso, l’infiammazione del dotto biliare o della cistifellea, e malattie autoimmuni con il Lupus eritematoso sistemico.

Quali sono le possibilità  di cura per l’orticaria cronica?

L’orticaria risente di tutta una serie di eventi favorenti e precipitanti che sono diversi da paziente a paziente e che devono essere individuati con l’aiuto dello specialista al fine di essere evitati il più possibile. Tra questi citiamo lo stress, l’attività fisica intensa, alcuni farmaci come i farmaci antinfiammatori non steroidei, il consumo di alcool, l’indossare indumenti troppo stretti, il contatto con l’acqua troppo fredda o troppo calda, e così via.

Nella ricerca di tali fattori precipitanti bisogna cercare di essere i più obiettivi possibile per evitare di complicarsi la vita più di quanto non faccia l’orticaria stessa. Accade molto di frequente che i pazienti si convincono erroneamente di aver individuato una relazione tra la loro orticaria cronica e tutta una serie di alimenti che evitano, talvolta, anche di toccare. Le allergie alimentari non sono quasi mai implicate nelle orticarie croniche soprattutto quanto i sintomi compaiono, ad esempio, di notte, nelle prime ore del mattino e dopo alcune ore dai pasti. Nelle allergie alimentari, inoltre, sono spesso presenti alcuni sintomi addizionali come il prurito in bocca durante la masticazione dell’alimento, il prurito spesso localizzato a livello del palmo delle mani e sulle piante dei piedi, la difficoltà respiratoria, il vomito e il dolore addominale.

La maggior parte dei casi di orticaria cronica risponde agli antistaminici di seconda generazione. Questi farmaci rappresentano la prima linea di trattamento e sono gravati di pochi effetti collaterali come una modesta sonnolenza ed un aumento del senso della fame.

Solo i casi più severi necessitano di farmaci di secondo livello. Questi sono rappresentati dagli antistaminici di prima generazione (i cosiddetti antistaminici sedativi a causa del marcato senso di sonnolenza che provocano), i corticosteroidi (che sono efficaci e sicuri solo per trattamenti di breve durata) e la ciclosporina (che va riservata ai casi in cui i corticosteroidi non hanno dato benefici e monitorizzando i possibili effetti collaterali rappresentati dall’insufficienza renale, l’ipertensione, i tremori, l’irsutismo [ovvero la crescita di peli in zone dove sono normalmente assenti] e l’iperplasia delle gengive).

Angioedema in assenza di orticaria

L’angioedema in assenza di pomfi è una malattia diversa dalla sindrome orticaria/angioedema e può dipendere da diverse cause. La corretta diagnosi in tali casi è importante in quanto alcune forme, come il deficit di C1q inibitore chiamato anche Angioedema Erediatario, possono dare manifestazioni che mettono a rischio la vita del paziente.

Mentre abbiamo visto che l’istamina sembra essere il mediatore più importante dell’orticaria/angioedema, il mediatore più importante per l’angioedema senza pomfi sembra essere la bradichinina. Un’altra caratteristica dell’angioedema è la scarsa risposta al trattamento con adrenalina, steroidi ed antistaminici.

Quali sono le cause di angioedema senza pomfi?

Le possibili cause di angioedema sono alquanto eterogenee. Esistono angioedemi derivanti dalle allergie che compaiono immediatamente dopo l’esposizione all’allergene (come nel caso degli alimenti e delle punture di alcuni insetti) e si ripresentano ad ogni successiva riesposizione allo stesso allergene.

Alcuni farmaci come gli anti-infiammatori non steroidei, come ad esempio l’ibuprofene e l’acido acetilsalicilico, possono causare angioedema che, di solito, insorge dopo qualche ora dall’assunzione. Nel caso dei farmaci anti-infiammatori non steroidei è frequente il fenomeno della cross-reattività, ovvero, se un paziente ha manifestato angioedema con uno di questi farmaci, con molta probabilità svilupperà in angioedema anche con altri farmaci di questa famiglia. Il consulto allergologico, in questi casi, è di aiuto per individuare, mediante i test di tolleranza, i farmaci antinfiammatori non steroidei tollerati.

Un’altra classe di farmaci che può spesso provocare l’angioedema è rappresentata dagli anti-ipertensivi cosiddetti ACE-inibitori come l’enalapril ed il ramipril. La più alta incidenza di angioedema associato ad ACE-inibitori si osserva durante il primo mese di terapia ma, alcuni pazienti sviluppano angioedema dopo mesi o addirittura anni dopo l’inizio del trattamento. Questo ritardo dell’esordio dei sintomi rispetto all’inizio della terapia rende, spesso, difficoltoso riconoscere queste forme.

L’Angioedema Ereditario

E’ una rara malattia ereditaria (se ne stima un caso su 50.000 individui). E’ caratterizzata dalla comparsa di angioedemi ed è causata dalla carenza di un enzima del nostro organismo, chiamato C1q inibitore. Questo enzima controlla, essenzialmente, tre cascate di reazioni chimiche; una chiamata “complemento” che è connessa con la difese immunitarie nei confronti di stimoli aspecifici; un’altra è connessa con la coagulazione; e, l’ultima chiamata sistema callicreina-chinina, connessa con il controllo della pressione arteriosa. Il risultato finale è una iperproduzione di bradichinina cui consegue un’aumentata permeabilità vascolare e l’angioedema. In tali casi, il rigonfiamento della lingua, del faringe e del laringe può provocare una compromissione delle vie aeree che può mettere il paziente a rischio di vita. Gli attacchi dell’angioedema ereditario che coinvolgono l’orofaringe e l’intestino vengono oggi trattati con il concentrato di C1 inibitore in commercio anche in Italia e prescrivibile gratuitamente dopo la diagnosi da parte di centri di riferimento regionale per l’Angioedema Ereditario.

Negli altri sottotipi di angioedema in cui non è coinvolto il C1q inibitore, quando c’è un severo interessamento del laringe, il farmaco di elezione rimane l’adrenalina.

Letture consigliate

1) The acquired deficiency of C1-inhibitor: lymphoproliferation and angioedema. Cicardi M, Zanichelli A. Curr Mol Med. 2010 Jun;10(4):354-60.

2) Treatment strategies in urticaria. Kröpfl L, Maurer M, Zuberbier T. Expert Opin Pharmacother. 2010 Jun;11(9):1445-50.

3) Clinical review of hereditary angioedema: diagnosis and management. Weis M. Postgrad Med. 2009 Nov;121(6):113-20.

4) Treatment of chronic idiopathic urticaria and positive autologous serum skin test with cyclosporine: clinical and immunological evaluation. Di Gioacchino M, Di Stefano F, Cavallucci E, Verna N, et al. Allergy Asthma Proc. 2003 Jul-Aug;24(4):285-90.

Riferimenti: Dr. Nicola Verna   Info: n.verna@tiscali.it   Telefona gratis: 085/65360 

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