Il trattamento ottimale attualmente impiegato per gli ictus cerebrali causati da coaguli di sangue è rappresentato dall’infusione terapeutica dell’attivatore tissutale del plasminogeno (tPA). Tale farmaco ha una elevata efficacia nello “sciogliere” i coaguli e ripristinare il flusso sanguigno dei vasi cerebrali ostruiti da un ictus ischemico. Questo trattamento, in gergo chiamato “trombolisi” non è privo di rischi. Essi sono rappresentati dal sanguinamento e dall’edema (“rigonfiamento”) del tessuto cerebrale. Il trattamento, inoltre, deve essere intrapreso entro tre ore dopo l’inizio dello stroke. Questi aspetti limitano fortemente i benefici clinici della trombolisi.

Alcuni ricercatori dello Joslin Diabetes Center di Boston nello stato del Massachusetts degli Stati Uniti hanno evidenziato, attraverso uno studio su topi, che l’impiego di un inibitore della callicreina plasmatica in associazione con la “trombolisi” riduce significativamente il sanguinamento, l’edema ed il conseguente danno cerebrale provocato dall’ictus ischemico. Tale effetto sarebbe il risultato del blocco che l’inibitore della callicreina eserciterebbe sul suo bersaglio (la callicreina) attivata dal tPA tramite il fattore XII della coagulazione.

La Food and Drug Administration ha già approvato un inibitore della callicreina plasmatica per il trattamento dell’angioedema ereditario. Diverse aziende farmaceutiche stanno sviluppando ulteriori inibitori in grado di bloccare tali reazioni enzimatiche per questa malattia genetica e altre condizioni, tra cui l’edema della macula dell’occhio del paziente diabetico (maculopatia diabetica). I risultati dei ricercatori di Boston suggeriscono la possibilità di opportunità terapeutiche aggiuntive per gli inibitori della callicreina nella terapia trombolitica dell’ictus ischemico che interessa, secondo le stime, circa 160.000 individui all’anno solo nel nostro paese.

Riferimenti

Fabrício Simão, Tuna Ustunkaya, Allen C. Clermont, Edward P. Feener. Plasma kallikrein mediates brain hemorrhage and edema caused by tissue plasminogen activator therapy in mice after stroke. Blood, January 2017.

Le manifestazioni cutanee pruriginose dipendono, molto spesso, da reazioni allergiche ma, possono dipendere anche da altre cause. Le reazioni allergiche, inoltre, possono essere di vari tipi e manifestarsi in maniera diversa risultando di non semplice diagnosi.

 

Le reazioni allergiche della pelle sono causate dalla riposta del sistema immunitario verso sostanze estranee al nostro organismo. Queste ultime possono scatenare la risposta immunitaria per azione diretta, e vengono definite “allergeni”, o dopo il legame a composti del nostro organismo, e vengono definite “apteni”. Dal punto di vista delle manifestazioni cutanee, le reazioni allergiche vengono suddivise in orticaria-angioedema e dermatite o eczema.

 

La manifestazione tipica dell’orticaria è il “pomfo”, un’area di pelle arrossata e leggermente sollevata in cui è presente intenso prurito. I pomfi possono avere dimensioni diverse e comparire in qualsiasi zona della pelle. L’orticaria può essere “acuta”, se dura meno di 4-6 settimane, oppure “cronica”, se dura più a lungo, fino a mesi o, addirittura, anni.

 

L’orticaria acuta ha maggiori probabilità di essere scatenata da un allergene. Al contrario, più lungo è il tempo di persistenza dell’orticaria, minori sono le possibilità che essa dipenda da un’allergia.

 

L’angioedema è il “gonfiore” che coinvolge gli strati più profondi della pelle senza rossore e prurito. Spesso coinvolge le palpebre, le labbra, la lingua, le mani e i piedi. Di solito si associa all’orticaria ma, può verificarsi anche da solo.

 

L’angioedema è una condizione che genera molta più apprensione potendo rappresentare la manifestazione di condizioni potenzialmente fatali quali l’anafilassi e l’angioedema ereditario.

 

I fattori scatenanti dell’orticaria e dell’angioedema comprendono gli alimenti, il veleno delle punture di alcuni insetti, alcuni farmaci, alcuni virus o batteri. A volte, anche il calore o il freddo, il sole, l’esercizio fisico e la pressione possono indurre orticaria.

 

La dermatite è un’infiammazione della pelle. Le manifestazioni delle dermatiti allergiche sono rosse (eritematose), squamose (eczematose) e pruriginose. Le dermatiti correlate alle allergie sono di due tipi: la dermatite atopica e la dermatite allergica da contatto.

La dermatite atopica (o eczema atopico) è una condizione molto irritante in grado, a volte, di influire pesantemente sulla qualità della vita delle persone che ne soffrono. Inizia, generalmente, durante l’infanzia o, addirittura, nel periodo neonatale. Si associa, spesso, ad altre malattie allergiche come la rinite e l’asma.

La dermatite allergica da contatto si manifesta in persone sensibili quando alcune sostanze specifiche (apteni) vengono a contatto con la pelle scatenando una risposta allergica da parte del sistema immunitario. Le manifestazioni della dermatite allergica da contatto avvengono nella zona di cute a contatto con l’aptene ma, possono comparire anche in altre zone della pelle. La dermatite allergica da contatto più frequente è quella provocata dal nickel. La diagnosi delle dermatite allergica da contatto si avvale del patch-test.

Si differenzia dalla dermatite “irritativa” da contatto che si manifesta quando una sostanza danneggia direttamente la zona di pelle con cui viene a contatto senza scatenate una risposta del sistema immunitario. Spesso è più “dolorosa” che pruriginosa, interessa frequentemente le mani, ma può comparire in qualunque zona del corpo che entra in contatto con la sostanza irritante. Un esempio di dermatite irritativa da contatto è quella provocata dalla candeggina quando questo prodotto chimico viene in contatto sulle pelle senza protezioni.

Riferimenti

Hsieh FH. Year in review: urticaria and angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol. 2015 Mar;114(3):166-7.

Mowad CM, Anderson B, et al. Allergic contact dermatitis: Patient management and education. J Am Acad Dermatol. 2016 Jun;74(6):1043-54.

UrticariaL’orticaria e l’angioedema sono condizioni molto fastidiose e diffuse; l’angioedema, in alcuni casi può mettere anche a rischio di vita. E’ chiara, quindi, la necessità di una corretta diagnosi per poter effettuare una appropriata terapia. Le persone che di tali condizioni. hanno delle pesanti ripercussioni, non soltanto di tipo fisico ma, soprattutto, di tipo psicologico. La malattia, infatti, arriva ad incidere anche sulla vita sociale e nelle attività di tutti giorni riducendo la produttività lavorativa e, nei pazienti più giovani, il rendimento scolastico. 

Che cos’è l’Orticaria

La parola orticaria deriva dal latino urtica che indica proprio la pianta dell’ortica e la radice della parola deriva dal verbo latino ?rere, ovvero “bruciare”. Come ha già detto lei, si tratta di uno dei disturbi più comuni in Allergologia e Dermatologia. La lesione cutanea tipica della malattia è rappresentata dal “pomfo”, una eruzione fugace (ovvero dura da meno di un’ora fino a massimo 24 ore), che può avere dimensioni variabili, è di colore rosso pallido, sollevata e pruriginosa. In definitiva ha un aspetto simile alle lesioni provocate dal contatto della pelle con le foglie di ortica. La sostanza più importante implicata nell’insorgenza dell’orticaria è l’istamina. Questa è la stessa sostanza rilasciata da piccoli peli presenti sulle foglie dell’ortica.

Un altro aspetto importante da considerare è che il pomfo interessa lo strato più superficiale della cute (il cosiddetto “epidermide”).

Che cos’è l’Angioedema

L’angioedema è il rigonfiamento degli strati più profondi della cute e del sottocute dovuto allo stravaso infiammatorio di liquidi dei vasi sanguigni di questa zona della cute. I pomfi e l’angioedema sono le due manifestazioni cliniche del rilascio dell’istamina e di altri mediatori (come la bradichina, i leucotrieni) da parte di alcune cellule chiamate mastociti.

Possiamo sintetizzare e semplificare il concetto dicendo che, se il rilascio dei mediatori avviene negli strati più superficiali della pelle, si hanno i pomfi; se il rilascio avviene negli strati più profondi, il rigonfiamento che ne consegue è chiamato angioedema. 

E’ possibile avere l’angioedema senza orticaria?

In molti casi l’angioedema rappresenta l’espressione di un’orticaria clinicamente più severa con interessamento degli strati più profondi della cute. Esistono, però, due sindromi potenzialmente fatali nelle quali l’angioedema può comparire anche in assenza di pomfi. Stiamo parlando dell’anafilassi e dell’Angioedema Ereditario, noto anche con l’eponimo Edema di Quincke o con il vecchio nome di Edema Angioneurotico di cui tratteremo qui di seguito.

L’Orticaria e l’Angioedema dipendono sempre da un’Allergia?

No. Oggi, infatti, quando si parla di orticaria ed angioedema si usa l’espressione sindrome orticaria/angiodema ad indicare un insieme di sintomi e segni clinici, che possono essere dovuti a diverse cause e diverse malattie sottostanti, tra cui anche le allergie.

Entrando un po’ più nello specifico, possiamo dire che il rilascio di istamina e degli altri mediatori da parte delle mast-cellule che avviene nel corso dell’orticaria/angioedema, può essere sia la conseguenza di stimoli immunologici (come avviene nel caso delle allergie) sia di stimoli aspecifici con meccanismi, spesso, non del tutto conosciuti.

Gli specialisti Allergologi e Dermatologi, per districarsi nell’intuibile complessità della Sindrome Orticaria/Angioedema hanno stabilito di classificarla in base alla durata dei sintomi. Si parla, quindi di orticaria acuta quando i sintomi durano meno di 6 settimane e di orticaria cronica quando i sintomi sono presenti da più di 6 settimane. Tale distinzione, che può apparire anche banale per i non addetti ai lavori, fornisce già una grossa mano nell’individuazione delle cause dell’orticaria.

La maggior parte dei casi di orticaria della durata di meno di 6 settimane (le orticarie acute) sono perlopiù il risultato di un evento scatenante di tipo allergico. Esse compaiono di solito dopo pochi minuti dall’esposizione all’allergene che, come abbiamo già detto in altre puntate, può essere rappresentato da alimenti, farmaci e punture di imenotteri, e può perdurare per qualche settimana.

Altre causa di orticaria acuta, seppur meno frequenti, possono essere l’esposizione ad alcuni agenti infettivi come ad esempio lo Streptococco. In questi casi, i pomfi possono essere esacerbati da altri fattori soprattutto di tipo “fisico” come l’acqua (nel caso della cosiddetta orticaria acquagenica), il calore (nel caso della cosiddetta orticaria colinergica), il freddo etc.

Quando si superano le 6 settimane di persistenza dei sintomi siamo di fronte ad un caso di orticaria cronica che dipende raramente da una causa allergica e può avere una durata imprevedibile. La prevalenza della malattia, varia a seconda dei diversi studi epidemiologici, dall’1 al 5% della popolazione generale e le donne sono colpite con una frequenza doppia rispetto agli uomini con un picco di età che va tra 20 ed i 60 anni.

Alcuni studi sull’orticaria cronica hanno messo in evidenza che la malattia dura per più di un anno nel 50% dei casi e può arrivare a durare fino a 20 anni nel 20% dei casi.

L’altro dato sconfortante è che, nella maggior parte dei casi di orticaria cronica, non si riesce ad individuare una causa scatenante sulla quale poter agire in maniera efficace ed, in questi casi, di parla di orticaria cronica idiopatica. Nell’ambito delle orticarie croniche idiopatiche, esiste anche un sottogruppo, definito come autoreattive. La diagnosi di orticaria cronica autoreattiva è data dalla positività del cosiddetto test cutaneo con siero autologo. Esso consiste nella comparsa di un piccolo pomfo nella zona del braccio dove è stata effettuata una iniezione intradermica di una piccola quantità del siero prelevato dallo stesso paziente.

L’orticaria cronica autoreattiva è caratterizzata, di solito, da una maggiore durata e gravità della malattia ed una risposta meno brillante alle terapie mediche rispetto alle forme idiopatiche. Tali pazienti hanno spesso, inoltre, delle concomitanti malattie autoimmuni come le tiroiditi.

Nell’ambito delle orticarie croniche in cui si riesce ad individuare una causa, molte sono sostenute da infezioni come quelle batteriche da Streptococco ed Helicobacter pylori, le infezioni parassitarie come nel caso della Blastocystis hominis, e quelle virali come nel caso dell’epatite A e B. In questi casi, l’eradicazione dell’agente infettivo, se possibile, provoca anche una regressione dell’orticaria-angioedema.

Altre condizioni che possono associarsi all’orticaria cronica sono i processi infiammatori cronici non infettivi come la gastrite, l’esofagite da reflusso, l’infiammazione del dotto biliare o della cistifellea, e malattie autoimmuni con il Lupus eritematoso sistemico.

Quali sono le possibilità  di cura per l’orticaria cronica?

L’orticaria risente di tutta una serie di eventi favorenti e precipitanti che sono diversi da paziente a paziente e che devono essere individuati con l’aiuto dello specialista al fine di essere evitati il più possibile. Tra questi citiamo lo stress, l’attività fisica intensa, alcuni farmaci come i farmaci antinfiammatori non steroidei, il consumo di alcool, l’indossare indumenti troppo stretti, il contatto con l’acqua troppo fredda o troppo calda, e così via.

Nella ricerca di tali fattori precipitanti bisogna cercare di essere i più obiettivi possibile per evitare di complicarsi la vita più di quanto non faccia l’orticaria stessa. Accade molto di frequente che i pazienti si convincono erroneamente di aver individuato una relazione tra la loro orticaria cronica e tutta una serie di alimenti che evitano, talvolta, anche di toccare. Le allergie alimentari non sono quasi mai implicate nelle orticarie croniche soprattutto quanto i sintomi compaiono, ad esempio, di notte, nelle prime ore del mattino e dopo alcune ore dai pasti. Nelle allergie alimentari, inoltre, sono spesso presenti alcuni sintomi addizionali come il prurito in bocca durante la masticazione dell’alimento, il prurito spesso localizzato a livello del palmo delle mani e sulle piante dei piedi, la difficoltà respiratoria, il vomito e il dolore addominale.

La maggior parte dei casi di orticaria cronica risponde agli antistaminici di seconda generazione. Questi farmaci rappresentano la prima linea di trattamento e sono gravati di pochi effetti collaterali come una modesta sonnolenza ed un aumento del senso della fame.

Solo i casi più severi necessitano di farmaci di secondo livello. Questi sono rappresentati dagli antistaminici di prima generazione (i cosiddetti antistaminici sedativi a causa del marcato senso di sonnolenza che provocano), i corticosteroidi (che sono efficaci e sicuri solo per trattamenti di breve durata) e la ciclosporina (che va riservata ai casi in cui i corticosteroidi non hanno dato benefici e monitorizzando i possibili effetti collaterali rappresentati dall’insufficienza renale, l’ipertensione, i tremori, l’irsutismo [ovvero la crescita di peli in zone dove sono normalmente assenti] e l’iperplasia delle gengive).

Angioedema in assenza di orticaria

L’angioedema in assenza di pomfi è una malattia diversa dalla sindrome orticaria/angioedema e può dipendere da diverse cause. La corretta diagnosi in tali casi è importante in quanto alcune forme, come il deficit di C1q inibitore chiamato anche Angioedema Erediatario, possono dare manifestazioni che mettono a rischio la vita del paziente.

Mentre abbiamo visto che l’istamina sembra essere il mediatore più importante dell’orticaria/angioedema, il mediatore più importante per l’angioedema senza pomfi sembra essere la bradichinina. Un’altra caratteristica dell’angioedema è la scarsa risposta al trattamento con adrenalina, steroidi ed antistaminici.

Quali sono le cause di angioedema senza pomfi?

Le possibili cause di angioedema sono alquanto eterogenee. Esistono angioedemi derivanti dalle allergie che compaiono immediatamente dopo l’esposizione all’allergene (come nel caso degli alimenti e delle punture di alcuni insetti) e si ripresentano ad ogni successiva riesposizione allo stesso allergene.

Alcuni farmaci come gli anti-infiammatori non steroidei, come ad esempio l’ibuprofene e l’acido acetilsalicilico, possono causare angioedema che, di solito, insorge dopo qualche ora dall’assunzione. Nel caso dei farmaci anti-infiammatori non steroidei è frequente il fenomeno della cross-reattività, ovvero, se un paziente ha manifestato angioedema con uno di questi farmaci, con molta probabilità svilupperà in angioedema anche con altri farmaci di questa famiglia. Il consulto allergologico, in questi casi, è di aiuto per individuare, mediante i test di tolleranza, i farmaci antinfiammatori non steroidei tollerati.

Un’altra classe di farmaci che può spesso provocare l’angioedema è rappresentata dagli anti-ipertensivi cosiddetti ACE-inibitori come l’enalapril ed il ramipril. La più alta incidenza di angioedema associato ad ACE-inibitori si osserva durante il primo mese di terapia ma, alcuni pazienti sviluppano angioedema dopo mesi o addirittura anni dopo l’inizio del trattamento. Questo ritardo dell’esordio dei sintomi rispetto all’inizio della terapia rende, spesso, difficoltoso riconoscere queste forme.

L’Angioedema Ereditario

E’ una rara malattia ereditaria (se ne stima un caso su 50.000 individui). E’ caratterizzata dalla comparsa di angioedemi ed è causata dalla carenza di un enzima del nostro organismo, chiamato C1q inibitore. Questo enzima controlla, essenzialmente, tre cascate di reazioni chimiche; una chiamata “complemento” che è connessa con la difese immunitarie nei confronti di stimoli aspecifici; un’altra è connessa con la coagulazione; e, l’ultima chiamata sistema callicreina-chinina, connessa con il controllo della pressione arteriosa. Il risultato finale è una iperproduzione di bradichinina cui consegue un’aumentata permeabilità vascolare e l’angioedema. In tali casi, il rigonfiamento della lingua, del faringe e del laringe può provocare una compromissione delle vie aeree che può mettere il paziente a rischio di vita. Gli attacchi dell’angioedema ereditario che coinvolgono l’orofaringe e l’intestino vengono oggi trattati con il concentrato di C1 inibitore in commercio anche in Italia e prescrivibile gratuitamente dopo la diagnosi da parte di centri di riferimento regionale per l’Angioedema Ereditario.

Negli altri sottotipi di angioedema in cui non è coinvolto il C1q inibitore, quando c’è un severo interessamento del laringe, il farmaco di elezione rimane l’adrenalina.

Letture consigliate

1) The acquired deficiency of C1-inhibitor: lymphoproliferation and angioedema. Cicardi M, Zanichelli A. Curr Mol Med. 2010 Jun;10(4):354-60.

2) Treatment strategies in urticaria. Kröpfl L, Maurer M, Zuberbier T. Expert Opin Pharmacother. 2010 Jun;11(9):1445-50.

3) Clinical review of hereditary angioedema: diagnosis and management. Weis M. Postgrad Med. 2009 Nov;121(6):113-20.

4) Treatment of chronic idiopathic urticaria and positive autologous serum skin test with cyclosporine: clinical and immunological evaluation. Di Gioacchino M, Di Stefano F, Cavallucci E, Verna N, et al. Allergy Asthma Proc. 2003 Jul-Aug;24(4):285-90.

Riferimenti: Dr. Nicola Verna   Info: n.verna@tiscali.it   Telefona gratis: 085/65360 

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